SinoBiological | 現今市場上抗體-藥物偶聯物 (ADC) 的開發

概述

抗體藥物偶聯物 (ADC) 包含三個主要要素：專門針對腫瘤的抗體、細胞毒性藥物以及連接抗體與藥物的連接體。 ADC 解決了傳統化療的局限性，例如特異性差和對健康細胞的高毒性，為癌症治療提供了更安全、更有針對性的方法。近年來，許多 ADC 已被批准用於治療乳腺癌、淋巴瘤和膀胱癌等癌症。 ADC 是一種創新的癌症治療方法，透過提供精確靶向和控制藥物釋放為患者帶來希望。隨著技術的進步和對癌症生物學的深入了解，ADC 在癌症治療中變得越來越重要。

目前，ADC開發面臨多重技術挑戰，如選擇合適的標靶和抗體、接頭穩定性以及複雜的品質控制等。義翹神州提供全面的ADC開發和生產解決方案，涵蓋早期發現、製程開發、臨床前研究和臨床研究，在整個ADC開發過程中為客戶提供全面支援。

ADC 的機制

在開發 ADC 之前，徹底了解作用機制對於確保血流的穩定性和完整性、準確遞送至治療標靶以及腫瘤細胞內細胞毒性藥物的有效釋放至關重要。這涉及以下步驟： 辨識與結合：靜脈注射後，ADC的抗體成分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結合，形成ADC-抗原複合物。 內化：ADC-抗原複合物形成後，腫瘤細胞膜會圍繞 ADC 形成內吞囊泡，將其轉運到細胞內。 藥物釋放：在腫瘤細胞內，內吞囊泡與溶小體融合，降解連接子以釋放細胞毒性藥物。 癌細胞死亡：細胞毒性藥物透過破壞腫瘤細胞DNA或抑制微管組裝而產生細胞毒性。此外，一些有效載荷可能會表現出「旁觀者效應」來殺死周圍的非目標細胞。

ADC 的機制

ADC 的基本原理

ADC 通常由化學接頭共價連接至細胞毒性藥物的單株抗體 (mAb) 組成。 ADC 需要最大限度地發揮效力，同時最大限度地減少非目標毒性；因此，抗體、接頭和小分子藥物的最佳化以及它們之間的合理組合是ADC藥物設計的核心。其中，小分子藥物能否準確地遞送至腫瘤部位取決於腫瘤細胞表面抗原結合的抗體，這是影響ADC療效的核心要素之一。

                                   

                                  ADC藥物的基本成分  （https://doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7）

ADC藥物獲FDA批准

15種已上市ADC藥物對應11個標靶，分別為CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、組織因子、FRα。

熱門 ADC 目標

數據顯示，在研的425個ADC藥物中熱門標靶包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA、PDL1，其中大部分已被驗證。

其中，人類表皮生長因子受體2（HER2）是常見的基因突變，存在於多種癌症中，包括膽管癌、大腸直腸癌、膀胱癌、唾液腺癌、非小細胞肺癌等。它是市場上已批准的 ADC 藥物的靶點，也是目前正在開發的藥物中研究最廣泛的標靶。針對 HER2 標靶的單株抗體可顯著延長乳癌和胃癌患者的存活期，但對其他腫瘤的療效較差；因此，需要更多針對 HER2 標靶的創新藥物。目前針對HER2的ADC藥物有3種，其中Enhertu是獲準用於治療胃癌、乳癌、肺癌的新一代ADC藥物，在結直腸癌治療領域中效果突出。