概述
抗體藥物偶聯物 (ADC) 包含三個主要要素:專門針對腫瘤的抗體、細胞毒性藥物以及連接抗體與藥物的連接體。 ADC 解決了傳統化療的局限性,例如特異性差和對健康細胞的高毒性,為癌症治療提供了更安全、更有針對性的方法。近年來,許多 ADC 已被批准用於治療乳腺癌、淋巴瘤和膀胱癌等癌症。 ADC 是一種創新的癌症治療方法,透過提供精確靶向和控制藥物釋放為患者帶來希望。隨著技術的進步和對癌症生物學的深入了解,ADC 在癌症治療中變得越來越重要。
目前,ADC開發面臨多重技術挑戰,如選擇合適的標靶和抗體、接頭穩定性以及複雜的品質控制等。義翹神州提供全面的ADC開發和生產解決方案,涵蓋早期發現、製程開發、臨床前研究和臨床研究,在整個ADC開發過程中為客戶提供全面支援。
ADC 的機制
在開發 ADC 之前,徹底了解作用機制對於確保血流的穩定性和完整性、準確遞送至治療標靶以及腫瘤細胞內細胞毒性藥物的有效釋放至關重要。這涉及以下步驟: 辨識與結合:靜脈注射後,ADC的抗體成分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結合,形成ADC-抗原複合物。 |
![]() ADC 的機制 |
ADC 的基本原理
ADC 通常由化學接頭共價連接至細胞毒性藥物的單株抗體 (mAb) 組成。 ADC 需要最大限度地發揮效力,同時最大限度地減少非目標毒性;因此,抗體、接頭和小分子藥物的最佳化以及它們之間的合理組合是ADC藥物設計的核心。其中,小分子藥物能否準確地遞送至腫瘤部位取決於腫瘤細胞表面抗原結合的抗體,這是影響ADC療效的核心要素之一。
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ADC藥物的基本成分 (https://doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7)
ADC 的作用機制始於與標靶細胞的結合;因此,需要嚴格篩選抗原標靶。理想的抗原標靶在腫瘤細胞表面過度表達,而在正常組織中很少表達。例如,HER2、Nectin-4 和 Trop-2 是高表達的腫瘤標靶,但在健康組織中的表現顯著較低。鑑於表達的巨大差異,高表達的標靶具有更寬的治療窗。相反,針對錶達較少的標靶需要更有效的小分子藥物,導致藥物毒性增加並對正常組織造成損害。
此外,一旦與抗原結合,ADC藥物就會被細胞內吞、在腫瘤細胞內運輸和降解。由於抗原標靶的突變或下調,可能會出現ADC抗藥性;因此,目標也應該相對穩定,不易發生突變。綜上所述,並非所有腫瘤細胞表達的標靶都可以作為ADC藥物標靶。接下來,我們總結這些目標的研究進展。
ADC藥物獲FDA批准
15種已上市ADC藥物對應11個標靶,分別為CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、組織因子、FRα。
目標 | 商品名稱 | 指示 | 審批時間 |
CD33 | 麥洛塔格 | 白血病 | 2000年首次核准 2010年撤回 2017年重新核准 |
CD30 | 阿德塞特里斯 | 霍奇金淋巴瘤 | 2011年 |
HER2 | 卡德西拉 | 乳癌 | 2013年 |
CD22 | 貝斯彭薩 | 白血病 | 2017年 |
CD22 | 魯莫西蒂 | 白血病 | 2018年 |
CD79b | 波利維 | 淋巴瘤 | 2019年 |
Nectin-4 | 帕德切夫 | 尿路上皮癌 | 2019年 |
HER2 | 恩赫圖 | 乳癌 | 2019年 |
HER2 | 特羅德爾維 | 乳癌 | 2020年 |
BCMA | 布倫雷普 | 多發骨髓瘤 | 2020年核准 2022年撤回 |
表皮生長因子受體 | 阿卡勒克斯 | 頭頸癌 | 2020年 |
CD19 | 辛隆塔 | B細胞淋巴瘤 | 2021年 |
HER2 | 艾迪西 | 胃癌 | 2021年 |
組織因子 | 蒂夫達克 | 子宮頸癌 | 2021年 |
FRα | 埃拉希爾 | 卵巢癌 | 2022年 |
熱門 ADC 目標
數據顯示,在研的425個ADC藥物中熱門標靶包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA、PDL1,其中大部分已被驗證。
其中,人類表皮生長因子受體2(HER2)是常見的基因突變,存在於多種癌症中,包括膽管癌、大腸直腸癌、膀胱癌、唾液腺癌、非小細胞肺癌等。它是市場上已批准的 ADC 藥物的靶點,也是目前正在開發的藥物中研究最廣泛的標靶。針對 HER2 標靶的單株抗體可顯著延長乳癌和胃癌患者的存活期,但對其他腫瘤的療效較差;因此,需要更多針對 HER2 標靶的創新藥物。目前針對HER2的ADC藥物有3種,其中Enhertu是獲準用於治療胃癌、乳癌、肺癌的新一代ADC藥物,在結直腸癌治療領域中效果突出。
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